Tanto Carlos I como Felipe II se mostraron siempre reacios a autorizar la presencia de jesuitas en América, pero ante la urgente necesidad de misioneros, Felipe II dicta la Cédula del 3 de marzo de 1566, autorizando el establecimiento de la Compañía. A partir de 1568 se instalan en Florida, Perú, y California aunque ya había jesuitas en Brasil desde 1549.

Desde Florida, Francisco Angulo es enviado en 1585 a Santiago del Estero, después a Tucumán y Córdoba con catequesis en tierras de indios y misiones volantes. Desde Brasil llegan a Asunción, Manuel Ortega, Juan Saloni, Thomas Fields y se adentran en la región de Guayrá y entran en contacto con los guaraníes.
Con el apoyo del gobernador yel aporte económico de la Corona, se inicia la construcción de las primeras reducciones dirigidas por el provincial Diego de Torres.
 
El procurador de la orden obtuvo del rey la promesa de que los guaraníes estarían encomendados directamente a la Corona y podrían gozar de todas las garantías y privilegios : exención perpetua del tributo personal y exoneración temporal del tributo al soberano.

Por su parte la Corona obtenía nuevos territorios si n emplear la costosa acción militar,  aumentaba considerablemente el número de súbditos, se realizaban nuevas conversiones al cristianismo cumpliendo así la promesa hecha al Papa, además los indios pagarían tributo pasados diez años y obstaculizaría a los portugueses de Brasil en su presión hacia el Occidente.

El primer poblado se construyó a orillas del río Piraga, al sur de Iguazú, pero fracasó porque los guaycuríes no eran cultivadores y fue imposible adaptar sus costumbres nómadas a la vida de la reducción. En 1609 los padres Marcial Lorenzana y Francisco San Martín fundan San Iggnacio Guazú primero de los treinta pueblos. A partir de 1610 van fundando reducciones en las márgenes derecha e izquierda del río Paraná y en la ribera oriental del Uruguay. Impulsan este proyecto los sacerdotes Rocco González que avanza por la región del río Uruguay y Ruiz Montoya que funda las misiones del noreste en la Guairá.

En treinta años quedó establecido el llamado estado jesuítico, que conformó una frontera viva. Mediante las ordenanzas de Alfaro de 1610, se regulan las relaciones entre blancos e indios.
 
Las ordenanzas establecen que la encomienda se debe limitar al pago de un tributo, que queda establecido con exactitud y se fija un salario para el indio que quiera trabajar voluntariamente para los españoles. Así, mismo prohíben a los españoles tener esclavos, ordenan que cada una de las reducciones tenga una iglesia y un cabildo y que cada una goce de cierta autonomía administrativa.

Se produjo una reacción en contra de los colonos españoles y portugueses que emprendieron un litigio ante la administración central española. El Consejo de Indias las ratificó en 1618. por otro lado, se produce la presión portuguesa hacia el Oeste. Los portugueses ansían adueñarse de los territorios donde se asientan las reducciones por motivos políticos y económicos, por defender el Brasil Meridional y amenazan a las colonias españolas del Río de la Plata y para aprovisionarse de esclavos indios, que son vendidos en las plantaciones azucareras dela costa atlántica.

Los ataques de los  mamelucos, bandas de portugueses a la caza de indios, dirigidas por Antonio Raposo Tabanes, arrecian entre 1618-30 destruyen Encarnación, San Pablo y San Francisco Javier y unos sesenta mil guaraníes son llevados prisioneros. Estas razzias siempre estuvieron protegidas por la oligarquía portuguesa. Los jesuitas comprenden pronto la necesidad de defensa de las reducciones. El padre Ruiz de Montoya viaja a Madrid en 1639 y obtiene autorización del rey para armar a los indios. Se forma un ejército guaraní para la defensa.
 
Su armamento era: arco, flechas, espacadas y arcabuces para la infantería , sable , lanza y mosquete para la caballería, formaron ocho compañías que podían movilizar a treinta mil hombres.  Se entrenaban militarmente, construían murallas y fosos defensivos, vencieron a los portugueses en Caazapaguarú 1639 y dos años más tarde a los tupíes en Mbororé.

Después de estas derrotas los portugueses no atacaron más pero si siguieron efectuando incursiones rápidas que obligaron a los jesuitas a mantener una fuerza armada constante.

Crearon además una flotilla de navío capaces de navegar por los grandes ríos, utilizados también para el transporte de merancías y de personal. Otro enemigo de las reducciones fue el clero secular de Asunción irritado por la exención de pago de diezmo, enfrentamiento entre jesuitas y el obispo de Asunción, Cárdenas que había sido nombrado gobernador interino, expulsó a los jesuitas de su colegio de Asunci´no y los sustituyó en la dirección de Santa María de la Fe y Santiago, por sacerdotes seculares.

Cárdenas fue sustituido y tuvo que exiliarse, pero continuó atacando ala Compañía, acusándola ante la Corte de evasión fiscal y excesiva afluencia de cuadros extranjeros entre sus mandos, argumentos que pesaron ala larga en el gobierno.

Felipe IV, prohibió a la Compaía mandar más misioneros extranjeros al Paraguay, bajo amenaza de expulsión. En 1654 se les ordena que abandonen todos sus cargos civiles en las reducciones porque no habían incluído a los guaraníes en el gobierno de los pueblos, faltando al deber de realizar lo posible para encaminar a los indios a formas de autogestión.
 
A partir de esa fecha se desarrolla la organización civil indígena en las reducciones, que perdurará hasta 1768.