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Nutrición y cáncer

Autor: Rafael Bello
Curso:
9/10 (4 opiniones) |14763 alumnos|Fecha publicación: 06/05/2005
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Capítulo 17:

 Principios de la biología del cáncer

Principios de la biología del cáncer

Bases metabólicas de la acción oncogénica

 Principios de la biología del cáncer

Biología del cáncer

El cáncer es una enfermedad genética porque las alteraciones ocurren dentro de genes específicos, pero en la mayoría dos casos no se trata de una enfermedad heredada.

En una enfermedad hereditária, el defecto genético está presente en los cromosomas de uno dos padres (o en ambos) y es transmitido por el zigoto. Por otro lado, las alteraciones genéticas que causan la mayoría de los canceres se originan en el ADN de las células somáticas durante la vida de la persona afectada. Por causa de esas alteraciones genéticas, las células cancerosas proliferan de manera descontrolada, produciendo tumores malignos que invaden los tejidos saludables próximos a las células tumorales.

Desde la década de los años 50, cuando se iniciaron los cultivos de células de mamíferos, un gran numero de células tumorales han sido adaptados al crecimiento en cultivo.

Oncogenes y cáncer

Uno de los componentes más importantes del desarrollo, es el crecimiento celular, el hombre puede llegar a tener 10 15

células aproximadamente a partir de las sucesivas divisiones que tienen lugar en un simple huevo fertilizado. En la juventud la multiplicación celular predomina sobre la muerte celular, lo cual se traduce en un aumento de tamaño, en el adulto, el proceso de división celular y el de muerte celular se encuentran en equilibrio dando lugar a un estado estacionario, donde el número de células permanece relativamente constante.

En el organismo adulto, existen además células que abandonan el ciclo celular para diferenciarse y su renovación es escasa o nula, como sucede con las neuronas, otras como las de la piel son de manera constante sustituidas pasando de un proceso de mitosis al otro. Un tercer grupo de células se encuentran en un estado quiescente o período Go del cual ellas pueden salir y volver a tomar parte del ciclo celular si fuese necesario, esto le ocurre a las células encargadas de restablecer los linajes hematopoyéticos, o las células hepáticas. Todos éstos, constituyen ejemplos del riguroso control al que se encuentra sometido el crecimiento celular en la economía corporal. Si estos controles que regulan la multiplicación celular no realizan adecuadamente su función, la célula comienza a crecer y a dividirse aunque no sea necesario.

Cuando la descendencia de éstas heredan la tendencia

proliferar sin control, el resultado es un clon que se expande indefinidamente y se forma el tumor. Estos tumores pueden ser benignos o llegar a malignizarse si son capaces de invadir y diseminarse hasta llegar a la metástasis.

Mecanismos celulares que controlan la proliferación

El ácido de desoxirribunocleico (ADN) celular está sometido a la acción de diferentes agentes que pueden dañarlo. Se conocen más de 300 compuestos químicos con efectos carcinogénicos los cuales pueden reaccionar con ciertos compuestos como puede ser la molécula de ADN celular. Un ejemplo lo constituye el benzo(a)pireno, el cual luego de activarse, puede interactuar con las bases nitrogenadas de esta y modificar sus estructuras. Los agentes físicos también pueden constituir un peligro para la molécula de ADN.

Radiaciones no ionizantes y las radiaciones ionizantes, causan  roturas en sus cadenas.

La célula, cuenta con genes muy importantes

cuyos productos proteicos vigilan la secuencia normal de acontecimientos que permiten su proliferación y diferenciación, estos son los genes supresores de tumores o antioncogenes. Entre los más estudiados se encuentran el p53 y el Rb. El p53, está implicado en el control del ciclo celular, ante la presencia de daños en el ADN, bloquea el proceso de división celular hasta tanto la maquinaria de reparación sea capaz de corregir los daños y la célula pueda replicarse sin errores tras desbloquearse el proceso de división. El producto del gen Rb mantiene secuestrado el factor de la transcripción E2F y por tanto, arresta el ciclo celular en la fase G1. En el caso de que el daño no pueda ser reparado entonces la célula activa un proceso de suicidio celular programado o apoptosis que elimina la célula dañada y de esta forma evita que esta transmita los errores genéticos a su descendencia.

Cuando los productos de estos genes supresores

de tumores no son funcionales o están ausentes, la célula pierde la protección que los mismos brindan normalmente, lo cual conduce a la aparición y desarrollo de tumores

malignos. Otra familia importante de genes que juegan un papel destacado en el surgimiento y crecimiento de tumores malignos está integrada por los oncogenes.

Papel de los oncogenes en el cáncer

Los protooncogenes son los genes celulares que controlan los procesos de proliferación y diferenciación. La ocurrencia

de mutaciones en estos pueden resultar en variantes alteradas u oncogenes que codifican para proteínas que desencadenan señales positivas de proliferación que mantienen a la célula estimulada para pasar de una mitosis a otra.

Clasificación de los productos de los oncogenes

Los productos proteicos de los protooncogenes tienen diferentes funciones dentro de la célula, estos pueden ser factores de crecimiento como es el caso del EGF, el PDGF entre otros. También pueden funcionar como receptores de membrana como es el caso del EGF-R. Además, existen

receptores intracelulares que responden a las hormonas esteroideas. En ambos casos, la célula interpreta la señal y envía segundos mensajeros que pueden alterar la transcripción, ya sea permitiendo que se expresen nuevos genes o modificando los niveles de expresión de genes ya activados, para lo cual se vale de los factores de

la transcripción. Estos protooncogenes pueden encontrarse

en la célula en un número de copias elevado, lo cual resultar en una gran concentración de sus productos proteicos. Pero también pueden presentar alteraciones en sus secuencias nucleotídicas de modo que codifiquen para proteínas alteradas. Ambos casos traen como resultado la pérdida de importantes mecanismos de control celular por lo cual aumenta el proceso de proliferación.

Mecanismos de activación de los protooncogenes

Los protooncogenes pueden ser activados por mutaciones puntuales como es el caso del oncogen ras. En su estado normal codifica para una familia de proteínas de 21 kD aproximadamente, conocidas como p21 ras que juegan un

papel importante en el proceso de transmisión de señales en la célula, cuyo resultado pueden ser cambios en el fenotipo celular, el cual varía de división a diferenciación.

También el eslabón final de la cadena puede constituirlo ciertas proteínas del citoesqueleto que podrían influir de

manera directa en la estructura de la célula. Este es el caso de ras (proteína monomérica que une nucleótidos de guanina). Las mutaciones que ocurren en su aminoácido número 12 afectan su actividad GTPásica y la activan constitutivamente. En este caso, ras permanece en su forma activa y su acción continuada sobre la proteína blanco es la responsable de la actividad oncogénica.

Activación de protooncogenes por inserciones, translocaciones y amplificaciones. Algunos protooncogenes son activados por eventos que cambian su expresión pero que mantienen la secuencia codificante inalterada. El mejor caracterizado es el c-myc, cuya expresión es elevada por varios mecanismos. El más común es la inserción de un genoma retroviral en la vecindad del gen a lo cual se le atribuye la pérdida de su control normal y por tanto, su expresión incrementada. Otro mecanismo por el cual los oncogenes pueden ser activados es la translocación a una nueva localización cromosomal. El c-myc es un oncogen que se encuentra normalmente en el cromosoma 8, cuando se transloca al locus Ig en las células B o al locus TCR en las células T, los cuales se expresan activamente, su nivel de expresión aumenta desde 2 hasta 10 veces, manteniendo a las células en un estado indiferenciado y de ahí su gran potencial

oncogénico. En muchos casos las translocaciones pueden originar un gen híbrido, como sucede en el cromosoma filadelfia presente en pacientes con leucemia mielógena crónica y leucemia linfoblástica aguda.

Otras de las anormalidades cromosomales es la amplificación de genes. En los tumores humanos hay varios oncogenes celulares amplificados. El protooncogen c-myc es amplificado en la leucemia promielocítica, tanto en el tumor primario como en la línea celular derivada de Este. La amplificación de erbB2 es un factor pronóstico en cánceres de mama y ovarios y el gen c-erbB es amplificado en glioblastoma y carcinoma escamoso.

En resumen, los oncogenes son versiones alteradas de genes que codifican para proteínas cuya función es controlar los procesos de proliferación y diferenciación celular. Agentes químicos, físicos y biológicos son los responsables de las diferentes alteraciones que pueden tener lugar en estos genes y cuya consecuencia es la pérdida

de las funciones de sus productos proteicos. El conocimiento de los mecanismos moleculares mediante los cuales estos operan abre las puertas a una nueva forma de terapia. La terapia génica tiene como ventaja su gran especificidad, lo cual elimina los efectos adversos de las terapias convencionales.

Los genes supresores de tumores y el cáncer

Las más de 30 000 millones de células que constituyen nuestro organismo nacen, crecen, se dividen y mueren bajo la estricta vigilancia del material hereditario, o sea, de la molécula de ADN. Por tanto unas células regulan la proliferación de otras, para asegurarse de este modo que

los órganos y tejidos crezcan en equilibrio y mantengan la arquitectura corporal. La reproducción celular está supervisada por determinados sistemas de control extremadamente rigurosos. Para que una célula se divida en 2 células hijas idénticas es necesario la participación de una gran cantidad de moléculas como proteínas, enzimas, factores de crecimientos y de genes que se activan y desactivan con precisión extraordinaria. En las células normales, el reloj integra la mezcla de señales reguladoras del crecimiento recibidas por la célula y decide si ésta debe o no pasar a través de su ciclo de vida.   El más mínimo fallo que tenga lugar en uno de los sistemas de control puede acarrear una tragedia celular.

Las células de un tumor descienden de una ancestral común, que en algún momento, generalmente décadas antes de que el tumor se manifieste, inició un programa de división indebido. La transformación maligna de una célula acontece por acumulación de mutaciones en unos genes específicos, los cuales son la clave molecular para entender las raíces del cáncer. Estos genes están agrupados en 2 familias. La primera está integrada por los protooncogenes, los cuales dirigen la producción de proteínas como ciclinas, factores de crecimiento, receptores, que estimulan la proliferación celular. Cuando éstos mutan se transforman en oncogenes, los cuales son capaces de orquestar la multiplicación anárquica de las células, de modo que algunos de estos hasta fuerzan la maquinaria celular para que sintetice de forma masiva determinados factores de crecimiento. La segunda familia está integrada por

los genes supresores de tumores también conocidos como genes supresores, que en el organismo sano controlan la proliferación celular. Estos, por tanto son reguladores negativos de crecimiento y cuando no están presentes en la célula o se encuentran inactivos a causa de mutaciones, las células dejan de crecer normalmente y adquieren propiedades proliferativas anormales, características de las células tumorales.

Genes supresores

A diferencia de aquellos tumores causados como resultados de alteraciones de los oncogenes, donde una mutación que active un simple alelo es dominante sobre su variante sana y la tumorigénesis resulta de la ganancia de una función, existen tumores que son causados por un mecanismo diferente como la pérdida de ambos alelos en un locus (lo cual tiene acción tumorigénica). La propensión para formar tales tumores puede ser heredado a través de la línea germinal y esto también puede ocurrir como resultado de cambios somáticos en el individuo. Tales casos identifican genes supresores de tumores: secuencias genómicas cuyos productos son necesarios para el funcionamiento normal de la célula y cuya pérdida de función causa tumores. En el conocimiento de los genes supresores se han dado algunos pasos importantes.

Los estudios moleculares han identificado más de 17 genes supresores de tumores implicados directamente en el cáncer humano. Estos codifican para una serie de proteínas localizadas en distintas regiones dentro de la célula, tanto en el citoplasma como en el núcleo. Los 2 genes mejor caracterizados de esta clase codifican para las proteínas p53 y RB.

Genes supresores de tumores

Genes para proteínas en cáncer

APC      Está involucrado en cánceres de colon y estómago;

DPC4    Codifica para una molécula en una ruta de señalización que inhibe la división celular; Involucrado en cáncer pancreático;

NF-1     Codifica para una proteína que inhibe una proteína (Ras) estimulatoria;

Involucrado en neurofibroma y feocromocitoma (cánceres de el sistema nervioso periférico) y leucemia mieloide;

NF-2    Involucrado en meningioma y ependimoma  y schwannoma;

 GENES PARA PROTEÍNAS EN EL NÚCLEO

MTS1     Codifica para la proteína p16, un componente del reloj del ciclo celular. Involucrada en un amplio rango de cánceres;

RB         Codifica para la proteína pRB, uno de los principales controles del ciclo celular. Involucrado en el retinoblastoma y cánceres de hueso, vejiga, células pequeñas de pulmón y cáncer de mama;

p53        Codifica para la proteína p53, la cual puede detener la división celular e inducir a las células anormales a matarse ellas mismas; Involucrado en una gran cantidad de cánceres;

WT1       Involucrado en el tumor de Wilm del riñón;

Genes para proteínas

BRCA1   Involucrado en cánceres de mama y ovario;

BRCA2   Involucrado en cáncer de mama;

VHL       Involucrado en cáncer de células renales;

P53         El gen p53 es considerado por muchos autores como el guardián del genoma. A partir de este gen se sintetiza una proteína, que lleva el mismo nombre y se activa cuando la célula se dispone a dividirse, para vigilar la secuencia normal de acontecimientos genéticos que permiten la proliferación celular. Si el material genético de la célula resulta dañado o si algún sistema de control se desajusta, esta lo detecta e intenta restaurarlo. Si la lesión no es grave, la p53 detiene la división celular y activa los genes reparadores del ADN. Si la p53 estima que el daño es irreparable entonces ordena que se pongan en marcha los mecanismos genéticos para que la célula entre en apoptosis o muerte celular programada. Si este gen (p53) sufre alguna mutación, no permite que la célula sea eliminada mediante la muerte programada, tampoco se ocupa de reparar los daños en el ADN y da lugar al inicio del proceso tumoral. Este gen es el más frecuentemente mutado en los cánceres humanos, más de un 50 % de los tumores tienen genes p53 anormales, produciéndose una proteína alterada. Pero la pérdida de la función de esta proteína no solo puede deberse a una mutación en el gen que la origina, sino que existen otros mecanismos que pueden provocar que la célula carezca de un control tan importante como éste. Un ejemplo bien estudiado es la infección por ciertos virus como el papilomavirus humano, el cual presenta una proteína temprana denominada E6, la cual se une a la proteína p53 y potencia su degradación mediada por ubiquitina.

RB

El producto del gen supresor de tumores RB, ejerce su efecto durante la primera parte de la fase G1 del ciclo celular. En este período o en las células quiescentes, esta proteína es unida al factor de la transcripción E2F. Este complejo tiene 2 funciones, en primer lugar, muchos de los genes cuyos productos son esenciales para la fase S de dicho ciclo dependen de la actividad del factor E2F. Por tanto el RB, mediante el secuestro de este factor de la transcripción garantiza que la fase S no pueda ser iniciada. En segundo lugar, el complejo E2F-RB reprime la transcripción de otros genes. En el punto de restricción de la fase G1 del ciclo celular o cerca del mismo el RB es fosforilado por el complejo quinasa/ dependiente de ciclinas y esta fosforilación causa la liberación del factor E2F por el RB, el cual entonces activa los genes cuyas funciones son requeridas para la fase S, también deprime otros genes cuya función estaba controlada por el mismo complejo.

El retinoblastoma es una enfermedad humana infantil que involucra un tumor de retina. La misma es causada por la pérdida de ambas copias del gen RB en la banda q14 del cromosoma 13. En la forma hereditaria un cromosoma tiene una deleción en esta región y la segunda copia es perdida por deleción somática en el individuo. En la forma esporádica, ambas copias se pierden por eventos somáticos individuales.

Las deleciones en los alelos normales del gen RB no es la única causa de la pérdida de la función proteica. También los papilomavirus humanos se valen de una proteína temprana, denominada E7, capaz de unir a la proteína RB permitiendo la liberación del factor de la transcripción E2F con la activación de los genes cuyos productos proteicos son requeridos en los procesos de síntesis celulares que acontecen mientras la célula se prepara para su división.

NF1

Otra de las formas en que pueden actuar estos genes supresores de tumores es bloqueando el flujo de señales a través de los circuitos estimulatorios del crecimiento. Uno de estos genes supresores de tumores es el producto proteico del gen NF1. Esta proteína citoplasmática atrapa a la proteína Ras antes de que esta pueda emitir sus directivas promotoras del crecimiento. Las células carentes de NF1, han perdido un contrabalance importante para Ras. Este gen está relacionado con los neurofibromas, feocromocitoma , leucemia mieloide y ciertos cánceres del sistema nervioso periférico. El retinoblastoma es causado por la pérdida de ambas copias del gen RB en la banda del cromosoma 13q14. En la forma hereditaria, un cromosoma tiene una deleción en esta región, y la segunda copia es perdida por mutación somática en el individuo. En la forma esporádica ambas copias se pierden por eventos somáticos individuales. Individuo normal, que tiene ambos alelos RB+. La pérdida de un alelo en células somáticas no tiene efecto: la pérdida de un alelo en células germinales crea un portador de fenotipo salvaje. La pérdida del segundo alelo en células somáticas induce la formación del tumor.

BRCA1

En el año 1990, un grupo de investigadores reportó la relación existente entre la aparición temprana del cáncer de mama con una región del brazo largo del cromosoma 17. Más tarde se precisó que la región que contenía el locus de la enfermedad (denominado BRCA1) era en el 17q21. En 1994 se reportó la clonación y la secuenciación del gen BRCA1. Se conoce de la existencia de cientos de mutaciones diferentes de las cuales pueden resultar proteínas truncadas o ausentes. Se han descrito también  mutaciones puntuales en tumores de ovario. Además, se ha detectado la pérdida de heterocigosidad de 2 nuevos genes supresores de tumores.

BRCA2

En el brazo 13q fue mapeado otro locus relacionado con la aparición del cáncer mamario familiar. A finales de 1995 fue identificado el gen. Mutaciones en BRCA2 están muy relacionadas con el cáncer de mama, siendo las mutaciones somáticas de este gen infrecuentes en la aparición del cáncer de ovario.

Detección de alteraciones moleculares

En la actualidad se cuenta con técnicas para la determinación de alteraciones moleculares en los genes supresores de tumores. La pesquisa de la pérdida de heterocigosidad permite la detección de inserciones o deleciones. Si se trata de cambios pequeños en la secuencia nucleotídica como mutaciones puntuales y pequeñas deleciones e inserciones que no afecten la transcripción y la traducción de la proteína resultan de gran utilidad el análisis de polimorfismo conformacional de simple cadena (SSCP, Single-Stranded Conformation Polymorphism), la electroforesis en geles con gradientes desnaturalizantes (DGGE, Denaturing Gradient Gel Electrophoresis) y los ensayos de truncamiento de la proteína (PTT, Protein Truncation). Una vez que se ha visto la presencia de mutaciones en las muestras, entonces la secuenciación directa determinaría la naturaleza de la mutación.

Genes supresores de tumores

Uno de los factores limitantes en los tratamientos utilizados para la cura del cáncer es la toxicidad o daño que se le hace a los tejidos normales. Las altas dosis de radiaciones y agentes quimioterapéuticos necesarias para matar células tumorales resistentes podría conducir a la muerte del paciente como resultado de la toxicidad sobre los tejidos normales. El éxito consiste en encontrar la forma de matar selectivamente las células tumorales sin afectar al tejido normal. Para esto es muy importante conocer las diferencias moleculares y celulares entre células normales y células tumorales con vista a definir blancos específicos dentro de estas últimas. La terapia génica abre las puertas a una nueva era, aunque los estudios en humanos apenas comienzan, realizándose la mayoría de dichos experimentos en animales, donde se han obtenido resultados alentadores. Uno de los principales objetivos de la transferencia de genes terapéuticos contra el cáncer es normalizar el ciclo celular inhibiendo oncogenes o restaurando la actividad de los genes supresores de tumores. En personas que hayan perdido ambos alelos del gen que codifica para la proteína p53 o para RB, la administración de las versiones sanas pueden restablecer el funcionamiento normal de la célula, la cual contaría otra vez con su sistema de vigilancia de los eventos genéticos que tienen lugar durante la proliferación celular.

Marcadores tumorales

El cáncer constituye el resultado de la transformación geno y fenotípica de la célula normal que se caracteriza fundamentalmente por la pérdida del control del crecimiento celular. En los últimos años se han realizado esfuerzos para identificar marcadores tumor-específicos, así como epítopos igualmente específicos. Sustancias y moléculas derivadas de la actividad del metabolismo celular pueden aparecer en sangre circulante como enzimas, proteínas, metabolitos u hormonas, pudiendo ser utilizadas como marcadores tumorales. Cualquier molécula que puede ser identificada con el proceso de transformación maligna, proliferación, desdiferenciación y metástasis de las células neoplásicas puede, en última instancia, considerarse un marcador tumoral.

El valor clínico de un marcador dado depende de su utilidad clínica y de su especificidad y sensibilidad. En esta línea, el uso de marcadores tumorales no sólo en el diagnóstico y monitorización de la enfermedad sino a nivel de factores pronóstico o de riesgo constituye cada vez más un campo de desarrollo. La proteína de Bence Jones, el primer marcador tumoral identificado en laboratorio, constituye una cadena ligera de las inmunoglobulinas producida en exceso por cerca de la mitad de los pacientes con plasmocitomas y se asocia con la presencia de inmunoglobulina monoclonal en el suero. Utilizando un inmunoensayo, se comprobó que la valoración de la cantidad de proteína de Bence Jones detectada en la orina y en el suero puede utilizarse en el seguimiento y en la monitorización del tratamiento. La concentración urinaria de estas proteínas refleja con gran sensibilidad la masa tumoral del mieloma.

Hasta los años 70 sólo un número limitado de marcadores tumorales estaban disponibles para el diagnóstico y manejo de los pacientes de cáncer. El desarrollo de este campo se dirigió en su inicio a tumores de baja incidencia, como es el caso del feocromocitoma, donde la detección de norepinefrina o la vía del triptófano-hidroxi-indol-acético en los tumores carcinoides constituyó una primera base en la valoración bioquímica de la enfermedad neoplásica. Warburg fue el primero en notificar que las células neoplásicas usualmente exhiben una alta tasa de actividad glicolítica en presencia de oxígeno. En este sentido, las enzimas glicolíticas fueron monitorizadas durante el tratamiento de ciertos pacientes de cáncer utilizándose inicialmente como marcadores tumorales. Actualmente se han desarrollado un elevado número de inmunoensayos para la detección y análisis de enzimas e isoenzimas usando anticuerpos monoclonales específicos que mejoran claramente la sensibilidad y especificidad de algunas de ellas. Variantes isoenzimáticas de enzimas como la fucosiltransferasa, la arilsulfatasa o la deoxitimidina trifosfatasa, se han asociado progresivamente a tumores de forma específica continuando esta línea de desarrollo bioquímico. La caracterización de éstas y otras enzimas ha dado lugar posteriormente al desarrollo de los marcadores tumorales en la línea que se conoce en la actualidad. De esta manera, la fosfatasa alcalina placentaria-like, lo que se denomina la isoenzima Regan, fue posiblemente una de las más precoces, sino la primera, de las proteínas carcino-embrionarias identificadas. Constituye una enzima normalmente producida por el sincitiotrofoblasto en la placenta después de la semana doce de embarazo pero, igualmente se encuentra elevada en el cáncer colo-rectal avanzado.

En 1960 el descubrimiento del antígeno carcinoembrionario (CEA) en el carcinoma colo-rectal y el desarrollo de una técnica de radio-inmunoensayo altamente sensible para cuantificar su valor en plasma provocó el inicio de una nueva era de investigación en marcadores tumorales.

El descubrimiento del CEA sólo inició una intensa búsqueda de lo que se denominó en aquel momento los antígenos tumorales fetales o las proteínas carcino-embrionarias que derivaban del estudio de determinadas isoenzimas asociadas a los procesos glicolíticos.

Puntos básicos de un marcador tumoral

Cualquier molécula que pudiera indicar procesos relacionados directamente con la transformación neoplásica puede constituir un marcador tumoral. Sin embargo, existen unas características que se requieren para su utilización clínica. Cuando se evalúan marcadores tumorales para su posible uso clínico, se deben manejar distintos conceptos para confirmar su papel y capacidad de uso.

Verdaderos positivos: El número de pacientes que actualmente padece cáncer en una población con un resultado positivo para un marcador tumoral.

Falsos positivos: El número de pacientes de una población con un resultado positivo para un marcador tumoral que no padecen cáncer.

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