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Capítulo 3:

 Receptores GABAérgicos

Los receptores del GABA se han clasificado en tres subtipos distintos GABAA, GABAB y GABAC. En este trabajo nos centraremos en el receptor GABAA, que se considera que es el principal implicado en la ansiedad.

El receptor GABAB es activado por el fármaco baclofeno, que en clínica se utiliza para tratar trastornos de espasticidad y otros trastornos motores similares. La implicación funcional de los receptores GABAC es desconocida.

La mayoría de las neuronas del cerebro presentan receptores GABAA. Son considerados como los más importantes para la modulación farmacológica. Estos receptores forman parte de un canal aniónico a través del cual, cuando están activados, pueden pasar los iones Cl- a favor de su gradiente electroquímico y así alcanzar el interior de la célula. Como consecuencia de esto se produce una hiperpolarización celular y se dificulta o impide la despolarización neuronal.

Funcionalmente, como se comentó anteriormente, estos receptores están implicados en la regulación de los estados de la ansiedad.

El canal iónico en el que se localizan los receptores GABAA está constituido estructuralmente por 5 subunidades que pueden ser de distintos tipos: alfa, beta, gamma, delta, etc. Dentro de estas subunidades se pueden distinguir a su vez distintos subtipos de las mismas.

Existen distintos genes que codifican las diversas subunidades y dentro de cada una de las familias de subunidades la homología estructural es del 60 - 80%; mientras que, por el contrario, la homología entre las diferentes familias es inferior al 30%. Todo esto da la posibilidad de varios miles de receptores GABAA distintos, aunque hasta el momento sólo se han descrito unos pocos tipos diferentes en el SNC.

Existen diversos lugares de fijación de moduladores alostéricos. Estos moduladores pueden favorecer la apertura del canal mediado por el GABA, como es el caso de las BZDs.

Otros fármacos pueden dificultar o bloquear la apertura del canal de Cl-, como sucede en el caso de los agonistas inversos y la picrotoxina. Finalmente, algunos de estos moduladores pueden interactuar directamente con el canal provocando su apertura sin necesitar en absoluto de la intervención del neurotransmisor fisiológico como sucede, por ejemplo, con los barbitúricos o el etanol.

Los principales moduladores alostéricos, desde el punto de vista clínico, son:

A) benzodiazepinas (BZDs),

B) barbitúricos y

C) esteroides neuroactivos.

A) Las BZDs, al unirse a sus receptores, inducen cambios en el canal de tal modo que aumenta la afinidad del receptor GABAA por el neurotransmisor fisiológico. Consecuentemente, la frecuencia de apertura del canal de Cl- es mayor que en condiciones fisiológicas normales, facilitando así una mayor entrada de Cl- que hiperpolariza la célula y disminuye la excitabilidad celular.

B) Los barbitúricos producen acciones farmacológicas múltiples en el SNC y realzan la transmisión sináptica inhibitoria mediada por el GABA. Los barbitúricos, en función de la dosis, se comportan de forma distinta:

• A dosis bajas, actúan como moduladores alostéricos para realzar potenciales inhibitorios postsinápticos prolongando el tiempo que permanecen abiertos los canales de Cl-.

• A dosis altas, los barbitúricos actúan como agonistas directos provocando la apertura del canal en ausencia de GABA.

C) Los esteroides neuroactivos son más complejos. Se pueden comportar como moduladores alostéricos positivos y actúan aumentando la duración y/o la frecuencia de la apertura del canal de Cl- en muchas áreas del cerebro, incluyendo la corteza y el hipocampo frontal. O bien, exhiben una actividad bifásica, realzando la activación del GABAA en concentraciones bajas e inhibiéndola en concentraciones más altas.

Aunque los esteroides neuroactivos modulan la ansiedad y estimulan la reactividad en los modelos con animales, no está muy claro el papel que desempeñan en la patogénesis de los trastornos de ansiedad en seres humanos.

Queda fuera del propósito de este trabajo el análisis de la neurotransmisión serotoninérgica y noradrenérgica y su implicación en la ansiedad si bien, en la sección correspondiente, se mencionarán los fármacos que al actuar sobre estos sistemas de neurotransmisión pueden modificar el estado de ansiedad.

Capítulo anterior - Neuroquímica de la ansiedad

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