En la primera mitad del siglo XVI se cultivan preferentemente dos clases de prosa: la  humanística, de carácter didáctico y en forma de diálogo, y la histórica. En la prosa humanística, cuyos representantes imitaban a Erasmo y a otros humanistas de la época, destacan los siguientes escritores:

Fray Antonio de Guevara (1480-1545), franciscano, fue cronista de Carlos V. Su mejor obra es Menosprecio de corte y alabanza de aldea, donde con un tono declamatorio y un lenguaje que abusa de la antítesis, defiende la vida tranquila del campo y ataca la vida de inquietudes y preocupaciones de la corte.

Juan de Valdés (1500-1541), erasmista recalcitrante pues tenía del cristianismo una concepción rayana en el misticismo, se vio obligado a huir a Roma, para más tarde trasladarse a Nápoles. Allí gestó su mejor obra, el Diálogo de la lengua, un estudio reflexionado sobre la gramática, vocabulario y otros aspectos de la lengua castellana del siglo XVI, cuyos postulados centrales son: la lengua castellana es tan rica y elegante como la toscana, el estilo mejor es el natural y el modelo d ebuen  lenguaje lo da Castilla.

Alfonso de Valdés (1490-1532), hermano del anterior y erasmista como él, fue secretario de Carlos V (en su obra Diálogo de las cosas ocurridas en Roma justificó el saqueo que llevaron a cabo las tropas del Emperador en la ciudad eterna). Es más conocido el Diálogo de Mercurio y Carón (atribuida durante mucho tiempo a su hermano), basado en el mito del barquero que transporta las almas a través de la laguna Estigia hacia la ultratumba; se vale de ello para atacar ciertos estados y profesiones de la época (el hipócrita, el predicador, el cardenal, el usurero...).

En cuanto a la prosa histórica, imitadora de la de Tito Livio, Salustio o César, su principal cometido fue registrar, por un lado, los sucesos que tenían que ver con el gobierno de Carlos V, y por otro, los avatares de la conquista de América. Entre los cultivadores de la primera tendencia destacan:

Diego Hurtado de Mendoza (1503- 1575), embajador, el cual trató, entre otros asuntos, de la rebelión de los moriscos en las Alpujarras en su Historia de la Guerra de Granada, y Pedro Mexía (1497-1551), llamado el "Astrólogo" por sus predicciones (hasta predijo su propia muerte), el cual escribió una obra miscelánea titulada Silva de varia lección, donde, junto a temas históricos (la lucha de los güelfos y gibelinos, por ejemplo), se incluyen otros sobre las maravillas del mundo o la existencia del hombre-pez, por poner dos casos.

Y entre los que describen o denuncian noticias de la conquista de América, citamos los siguientes escritores:

 Fray Bartolomé de las Casas (1474-1566), que ataca los abusos de los españoles durante la conquista en su Brevísima relación de la destrucción de las Indias.

Gonzalo Fernández de Oviedo (1478-1557), autor, entre otras obras, de una Historia general y natural de las Indias, llena de curiosidades.

Bernal Díaz del Castillo (1492-1581), a quien se debe quizá la más verídica y honrada historia de las Indias, Historia verdadera de la conquista de la Nueva España, para muchos una puntual rectificación de las exageraciones de López de Gómara.