En 1564 comienzan las obras de adaptación bajo la dirección de Juan de Herrera. Enseguida empezó a tener problemas, porque los secretarios no querían enviar la documentación a Simancas. En 1633 se dan sus ordenanzas definitivas, aunque hubo unas anteriores de 1588. Estas dicen que el archivo debe ser un lugar seguro y su objetivo es recoger la documentación de secretarios, ministros y particulares que tengan que ver con la administración. Debe haber orden Real para ello. Debe haber un archivero permanente en Simancas.

Los documentos deben guardarse correctamente y si están en mal estado, deben copiarse con buen papel y buena letra y limpiar la documentación de polillas, ratones y polvo, y guardarla con protección especial.

Se separa el depósito de archivos de la sala de consultas, llamada negociado. Las consultas son con permiso de las instituciones que han producido la documentación y las búsquedas no se hacen en presencia de los consultantes. Se establece una tasa por búsqueda y se cobra por días tardados en la búsqueda. Obligatoriamente hay que elaborar inventarios de los documentos que se envíen e índices especiales. Se quería que estuviesen bien descritos los derechos de la Corona, y a veces se redactaba el libro de las cosas memorables del archivo. Se incluyeron disposiciones contra los archivos. Se trabajaba de día para que no hubiese velas.

Durante los siglos XVI y XVII se siguió recibiendo documentación y ordenando los legajos, hasta que en el siglo XVIII, Agustín Riol dice que allí no puede estar el archivo y propone que se cree un archivo central en Madrid. Proponía que se guardara toda la documentación administrativa, mas los inventarios de Simancas.

En 1808, Napoleón ordena trasladar a París los papeles que se referían a Asuntos Exteriores, y sus tropas acampan en Simancas, y utilizan la documentación para hacer camas a los caballos.

En 1814, Tomás González, canónigo de Plasencia, reorganiza Simancas. En 1844, se abre Simancas a la investigación. Empiezan a publicarse parte de sus índices, a partir de 1914 bajo la dirección de Julián Paz. El 6 de noviembre de 1942, se devuelve la documentación de los franceses. Desde 1992 se ha empezado a informatizar. La informática está montada bajo los mismos supuestos que el Archivo de Indias en Sevilla. Todos los inventarios están en una base de datos desde la cuál se puede acceder a todos los documentos. Hay mucha documentación digitalizada, por la cuál se puede recuperar la imagen.

En Simancas, hay una sección facticia que reúne documentos de distintas procedencias. En Simancas, se llama Patronato Real, formado por documentos de especial interés para la Corona.

En el Archivo de Simancas estaba la documentación de los Consejos, la Documentación de Hacienda, Relaciones y Política Exterior y Documentación del Patronato Real. Es un ejemplo de cómo era un archivo estatal en la época de los reyes absolutos.