A su regreso del reino de Onfale, antes de partir hacia Pilos, Heracles llegó a Calidón donde vivía Deyanira para la que tenía un mensaje de su hermano Meleagro. Compitió con los pretendientes de la joven, entre los que se encontraba el dios-río Aquello, y finalmente se casó con ella.

Deyanira acompañó a Heracles en muchas aventuras. En una ocasión llegaron a la orilla del río Eveno donde Neso, uno de los centauros que escapó de Heracles cuando le atacaron por abrir el vino de Dionisio en el banquete de Folo, se ofreció a transportar a Deyanira a la otra orilla. Cuando Heracles cruzó y se quedo solo con ella, intentó violarla pero los gritos de Deyanira alertaron a Heracles que atravesó a Neso con una flecha desde la otra orilla del río. Antes de morir, el centauro le aseguró a Deyanira que si empapaba en su sangre una camisa y alguna vez perdía el amor de su marido, la camisa lo atraería de nuevo, así que Deyanira llenó un pequeño frasco con la sangre de Neso.

Algún tiempo después, Heracles fue a vengarse del rey Eurito a quien mató y se llevó a su hija Yole como concubina. Enterada de esto Deyanira, presa de los celos, mojó una camisa nueva en la sangre del centauro, envenenada con el veneno de las flechas del héroe,  y se la envió a Heracles.

Así cuando Heracles se disponía a realizar un sacrificio a Zeus para darle las gracias por su victoria, se puso el regalo de su esposa y al instante sufrió un agudo dolor. Intentó quitarse la prenda pero ésta estaba pegada a su cuerpo y cada vez que intentaba quitársela, arrancaba trozos de su carne que dejaban sus huesos al descubierto. Finalmente, Heracles hizo una pira funeraria y es tumbó en ella; entonces se oyó un gran trueno y el carro de Atenea descendió llevándose el cuerpo del héroe.

Cuando Deyanira supo lo ocurrido, se suicidó por los remordimientos que tenía. La última voluntad de Heracles fue que su hijo Hilo se casara con Yole, así se hizo y ellos perpetuaron el linaje de Heracles en una famosa raza de héroes, los heraclidas.

En cuanto a Heracles, fue trasladado por Atenea al Olimpo donde obtuvo la inmortalidad e hizo las paces con Hera que le dio a su hija Hebe como esposa.