Aunque en la Conferencia Económica Internacional de Londres en 1933 negó el apoyo norteamericano a una política de estabilización monetaria internacional, optando por soluciones de claro nacionalismo económico, Roosevelt fue un hombre claramente preocupado por las cuestiones internacional. Además de lanzar la política de buena vecindad con respecto a Latinoamérica, llegó a acuerdos de estabilización monetaria con Gran Bretaña y Francia en 1936 y reconoció al gobierno de la URSS, algo a lo que se habían negado todos las anteriores administraciones norteamericanas.

El dominio de los aislacionistas en el Congreso propició la Ley de Neutralidad de 1935. Aunque Roosevelt la aceptó, ya en 1937 propuso que las naciones amantes de la paz debían establecer una especie de "cuarentena" a las potencias agresoras. Aunque, aparentemente sólo pensaba en la ruptura de relaciones diplomáticas, la reacción en el país fue tan grande y rápida que el presidente debió desdecirse y volver a una política de estricta neutralidad.

A partir del estallido del conflicto, Roosevelt convenció al Congreso para tomar medidas de creciente implicación en apoyo de las democracias, especialmente al Reino Unido cuando esté quedó solo frente a Hitler, tras la derrota francesa. La Ley de Préstamo y Arriendo, en marzo de 1941, y la firma con Churchill de la Carta del Atlántico, en agosto de 1941, son buenos ejemplos de esta actitud.

Finalmente, el bombardeo de Pearl Harbour precipitó el ingreso en la guerra de la gran potencia norteamericana y llevó a Roosevelt a convertirse en el líder de los Aliados. En enero de 1943 impuso la idea de una "rendición incondicional" de Alemania como la única posible salida al conflicto.

Roosevelt, con la ayuda de su secretario de Estado, Cordell Hull, llevó personalmente la política internacional norteamericana. Reforzó la "relación especial" con Gran Bretaña y buscó prolongar la Gran Alianza con el Reino Unido y la URSS tras la victoria, creando un sistema de seguridad colectiva inspirado en los principios de la Carta del Atlántico.

Enfermo y próximo a su muerte, participó, entre otras, en la Conferencia de Yalta, en febrero de 1945, en la que según sus críticos fue demasiado comprensivo con las ambiciones de Stalin.