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Enfermedad del cáncer

Autor: Alejandro Martorell
Curso:
8/10 (2 opiniones) |1631 alumnos|Fecha publicación: 10/12/2009
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Capítulo 8:

 Vías de señalización de ras

Las proteínas Ras son pequeñas proteínas G monoméricas, también llamadas pequeñas GTPasas. Pertenecen a la superfamilia Ras en la que se han identificado más de 100 proteínas diferentes subdivididas en 5 subfamilias: Ras, Rho, Rab, Arf y Ran (Barandier et al., 2003), con masa molecular entre 20 y 40 kDa. Estas pequeñas proteínas, ejercen gran variedad de funciones como la regulación de la expresión génica, proliferación celular, migración, organización del citoesqueleto, tráfico intracelular de vesículas y transporte de proteínas entre el núcleo y el citoplasma (Barandier et al., 2003).

Los genes ras se descubrieron en los años 60 como elementos del virus de la cepa Harvey y Kirsten que producía sarcomas en roedores recién nacidos (Harvey, 1964; Kirsten and Mayer, 1967). A principios de los 80 se identificaron distintos alelos mutados de genes ras como oncogenes dominantes presentes en un gran porcentaje de tumores sólidos. Los genes codificantes de los distintos miembros de la familia Ras están muy conservados evolutivamente, lo que sugiere que estas proteínas son muy importantes en los procesos celulares. En mamíferos hay tres genes cuya estructura y función es muy parecida: H-ras, K-ras y N-ras. Están compuestos por cinco exones codificantes y un exón 5´ no codificante, y difieren estrechamente en el tamaño y en la secuencia de intrones. Los genes K-ras tienen dos alternativas para el cuarto exón codificante: 4A y 4B, dando lugar a dos proteínas que difieren en 25 aminoácidos del extremo carboxilo terminal (Barbacid et al., 1987; Lowy et al., 1993).

Los genes ras se expresan en todos los tipos celulares y órganos, aunque existen diferencias en cuanto a expresión pre- y postnatal, y en ciertos tejidos adultos se expresan preferentemente uno u otro miembro de la familia. H-ras se expresa mayoritariamente en cerebro, músculo y piel; K-ras en estómago, pulmón y timo; mientras que N-ras se expresa en testículos y timo.

Estos genes codifican proteínas de 189 aminoácidos, N-Ras y H-Ras y K-Ras4B y de 188 aminoácidos, K-Ras4A. Las proteínas Ras tienen un alto grado de homología en sus primeros 164 aminoácidos, siendo idénticas en los primeros 86 y con un 79% de homología en los 78 residuos restantes. Sin embargo, entre los aminoácidos 165 y 185, llamada región heterogénea, son completamente distintas en los 20 aminoácidos carboxilo terminales, a excepción de la Cys186 (Santos and Nebreda, 1989).

Las proteínas Ras de mamíferos están localizadas en la cara interna de la membrana plasmática como homodímeros o heterodímeros (Santos et al., 1988). Para la unión de la proteína Ras a la membrana son necesarias una serie de señales moleculares que determinan la ruta por la cual esta proteína se ancla en la membrana y su localización en islotes lipídicos (rafts o caveolas, regiones ricas en colesterol) o en zonas desorganizadas de la membrana (Hancock et al., 1990).

Las modificaciones que sufre la proteína aumentan la hidrofobicidad, aunque son insuficientes para el anclaje funcional a la membrana (Hancock et al., 1990). En el extremo C-terminal existen residuos de cisteína en la región heterogénea que pueden sufrir S-acilación (palmitoilación) en H-Ras, N-Ras y K-Ras4A o, la unión de una cola polibásica rica en lisina en el caso de K-Ras4B. La cadena de grupos S-acilo aumenta la hidrofobicidad de la proteína y confieren una unión estrecha a la membrana (Hancock et al., 1989 y 1990) (Imagen 16).

La palmitoilación de H-Ras y N-Ras permite su transporte hacia la membrana plasmática a través del aparato de Golgi (Apolloni et al., 2000; Choy et al., 1999). Sin embargo, el segmento carboxilo terminal polibásico enriquecido en lisina de K-Ras4B probablemente interacciona electrostáticamente con fosfolípidos (Magee and Marshall, 1999) y dirige su transporte a la membrana mediante la unión con microtúbulos (Apolloni et al., 2000; Thissen et al., 1997).

Por otro lado, la localización de Ras en la membrana también depende de estas modificaciones postraduccionales. Así, se sabe que H-Ras está localizada en islotes lipídicos, mientras que K-Ras se localiza en zonas desorganizadas de la membrana (Prior et al., 2001; Roy et al., 1999).

modificaciones postraduccionales

Imagen 16: Modificaciones postraduccionales y transporte de Ras a la membrana.(Adaptado de Rojas and Santos, 2002.)

Una vez localizadas en la membrana, las proteínas Ras alternan un equilibrio entre la forma inactiva, unida a GDP, y la forma activa, unida a GTP, que le permite interaccionar con las moléculas efectoras. Para que Ras sea efectivo en respuesta a las señales extracelulares, requiere una interacción directa con proteínas reguladoras de su actividad que incluyen las GAPs y GEFs. Las GAPs inactivan Ras al aumentar la velocidad de hidrólisis del GTP unido y los GEFs promueven el reemplazo del GDP unido a Ras y la posterior captación de GTP del citosol (Downward, 1996).

Ras tiene varias rutas efectoras. La proteína activada media la proliferación celular a través de la estimulación de MAPKs, activando mediante la serina-treonina kinasa Raf a la proteína ERK1/2, esencial para la regulación del crecimiento celular y la diferenciación y regulación de la apoptosis. Otra ruta de señalización estimulada por Ras es la vía de la proteína PKB o Akt mediante la activación de la PI3K. Akt regula la expresión de numerosos genes, induce la síntesis proteica, protege a las células de la apoptosis y promueve la supervivencia celular.

Las proteínas kinasas de la familia Raf, son los primeros efectores de Ras identificados en células de mamíferos. Ras-GTP se une al efector citoplasmático clásico de Ras, Raf-1 (Vojtek, 1993), y lo trasloca a la membrana plasmática donde Raf se activa por un mecanismo que parece independiente de Ras (Stokoe et al., 1994). Raf activado fosforila las MAPKKs MEK1 y MEK2, que a su vez fosforilan las MAPKs ERK1 y ERK2. La fosforilación de ERK1/2 promueve su homodimerización y su translocación al núcleo, donde activa por fosforilación directa la transcripción de factores como Elk-1. La activación de la kinasa Raf es necesaria y suficiente para la activación de la cascada de kinasas MEK y ERK iniciada por Ras (Marshall, 1994), constituyendo una de las vías clave de señalización a través de la cual Ras ejerce su efecto proliferativo.

Otro de los efectores mejor conocidos de Ras es la kinasa lipídica PI3K, que cataliza específicamente la fosforilación en la posición 3 del PI en presencia de numerosos factores de crecimiento y citocinas (Malumbres and Pellicer, 1998). Esta enzima está constituida por las subunidades p110, con actividad catalítica, y p85, con actividad reguladora.

En respuesta a la estimulación, la subunidad reguladora p85 de PI3K es reclutada en la membrana plasmática donde interacciona directamente con residuos de tirosina fosforilados. Ante los agentes estimuladores de PI3K, la subunidad catalítica p110 media la generación de PIP2 y IP3. Ras se une directamente y activa la subunidad p110 de manera GTP dependiente (Rodríguez-Viciana, 1994), dando niveles elevados de IP3 y PIP2. Estos productos lipídicos intervienen como segundos mensajeros en vías que controlan la síntesis de ADN, la inhibición de la apoptosis, el tráfico intracelular y secreción de vesículas, y los cambios metabólicos a través de la fosforilación de dos proteína kinasas: Akt y p70S6K. La unión de IP3 a Akt recluta a esta kinasa a la membrana donde es fosforilada por las kinasas PDK1 y 2.  La vía PI3K/Akt controla diversos procesos celulares entre los que se encuentra la estimulación de la supervivencia celular (Downward, 1996).

Akt es una serina-treonina kinasa con un dominio kinasa amino terminal y un dominio regulador carboxilo terminal. Para la completa activación de la proteína es necesaria la fosforilacion de los residuos treonina 308 en el dominio kinasa, y serina 473 en el dominio carboxilo terminal. Para una máxima activación es necesaria una segunda fosforilación en el residuo serina 473. Esta última fosforilación se desconoce quien la lleva a cabo, pudiendo ser PDK1 o un proceso de autofosforilación del propio Akt (Coffer et al, 1998; Galetic et al, 1999).

Después de la activación Akt puede fosforilar un gran número de sustratos, tanto en el citoplasma como en el núcleo, relacionados con la regulación de funciones celulares que incluyen el crecimiento celular, la supervivencia, el metabolismo de la glucosa y la traducción de proteínas (Galetic et al, 1999).

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