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Enfermedad del cáncer

Autor: Alejandro Martorell
Curso:
8/10 (2 opiniones) |1631 alumnos|Fecha publicaciýn: 10/12/2009
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Capýtulo 6:

 Apoptosis o muerte celular programada

La apoptosis o "muerte celular programada" es una forma de suicidio celular genéticamente definida, que ocurre de manera fisiológica durante la morfogénesis, la renovación tisular y en la regulación del sistema inmunitario (Lodish H. et al., 2005). Determinados hechos celulares pueden ser explicados por trastornos en la regulación de los genes responsables de la apoptosis, como es el caso de la transformación y la progresión tumorales. Este fenómeno es el encargado de evitar que nuestras manos tengan membranas, que persistan nuestras colas embrionarias, que el sistema inmunitario responda a nuestras propias proteínas y que nuestro cerebro se llene de conexiones eléctricas inútiles.

Los mecanismos que regulan la muerte celular son esenciales para el normal desarrollo y mantenimiento de la homeostasia. Las células crecen controladamente gracias a la expresión de nuevos genes que inducen señales de muerte en estadios definidos de diferenciación y en respuesta a estímulos fisiológicos determinados (Arango P., M. C. et al., 1997). En los años 80 se introduce el término griego de apoptosis que significa "caída de las hojas de un árbol o de los pétalos de una flor", para definir las características morfológicas particulares de un tipo de muerte celular fisiológica, programada genéticamente, que difiere de la muerte celular patológica o necrosis celular.

proceso de muerte celular

Imagen 11. Avance cronológico del proceso de muerte celular programada (apoptosis).

Se considera a la apoptosis como un mecanismo fisiológico de muerte (inherente al desarrollo celular), que se desencadena por diversas señales, las cuales pueden ser fisiológicas, o por estimulaciones exógenes ambientales. Estas señales pueden actuar sobre receptores de superficie y causar la activación en cascada de proteínas citoplasmáticas; ello trae como resultado la activación de un programa genético que conduce, generalmente, a la nucleolisis por la acción de las endonucleasas. Este mecanismo de muerte celular interviene en importantes fenómenos fisiológicos como: embriogénesis, mantenimiento de la homeostasia, renovación tisular y desarrollo y funcionamiento del sistema inmunitario.

La apoptosis es un proceso activo que implica síntesis proteica, en el cual la célula sufre una condensación nuclear y citoplasmática. Sus características morfológicas revelan condensación de la cromatina nuclear, desintegración nucleolar, disminución del tamaño nuclear, compactación del citoplasma y de orgánulos (excepto mitocondrias y ribosomas), alteraciones del citoesqueleto y aspecto de burbuja de la membrana, aunque no se rompa. Durante el proceso final ocurre una fragmentación del DNA debido a una ruptura internucleosomal y se forman fragmentos nucleares recubiertos de membrana (cuerpos apoptóticos), que son fagocitados sin evidencia de reacción inflamatoria. Debido a que la apoptosis puede considerarse como un proceso de eliminación de células defectuosas, la desregulación de los genes que codifican las proteínas relacionadas con la apoptosis, puede ser la causa del desarrollo de diversos tumores (Christian M Zmasek et al. 2007). Existe una larga lista de compuestos que generan la inducción o inhibición de la apoptosis. Como inductores podemos encontrar activadores fisiológicos (falta factores de crecimiento, calcio, proteínas proapoptóticas, glucocorticoides, etc.), agentes que dañan la célula (choques térmicos, radicales libres, proteínas supresoras de tumores, etc.), agentes terapéuticos anticancerígenos (drogas, radiaciones, etc.) y toxinas (etanol, péptido beta-amiloide, etc.). Como inhibidores se presentan los de tipo fisiológico (factores de crecimiento, hormonas, zinc, etc.), genes víricos (adenovirus, herpesvirus, virus Epstein-Barr, poxvirus, etc.) y agentes farmacológicos (promotores de tumores, etc.).

linfocitos

Imagen 12.Linfocitos en apoptosis con condensación de la cromatina.

Un avance importante para la investigación de la apoptosis se logró cuando se indentificó un antígeno (Ag) de membrana celular capaz de inducir señales de apoptosis (Arango P., M. C. et al., 1997). Este receptor se denominó Fas o Apo-1, cluster de diferenciación (CD) 95, y es una proteína transmembrana tipo II glicosilada de aproximadamente 43 kD que se expresa constituitivamente en gran variedad de tejidos normales y líneas tumorales. El Fas/Apo-1 es miembro de la superfamilia de los Factores de Necrosis Tumoral (TNF), entre los que se encuentran los Receptores TNF tipo I y II, el receptor del factor de crecimiento neuronal (NGF), CD40 y CD27. El papel de la interacción Fas/Apo-1 y su ligando en cáncer no está bien establecido; sin embargo, su papel en la apoptosis sugiere su participación como supresores del tumor. La activación de estos receptores TNF promueve la activación de la proteína FADD, un inductor de la activación de la caspasa 8. Esta molécula llevará a la activación de otras caspasas dando lugar al inicio de la muerte celular (ver imagen 13).

El Bcl-2 (B cell leukemia/lymphoma 2 genes) fue el primer protooncogen detectado y fue asociado con procesos malignos de las células B (Aouacheria, A. et al. 2005). Está demostrado que la sobreexpresión del gen bcl-2 en linfomas inducidos experimentalmente, se asocia con la proliferación neoplásica por los efectos inhibitorios de Bcl-2 sobre las vías de apoptosis. Este gen facilita el aumento de la supervivencia de la célula transformada y de este modo aumenta la posibilidad de futuras aberraciones genéticas que pueden conducir a la progresión maligna. La expresión de este gen en algunos tipos de cáncer es un marcador de mal pronóstico. El gen bcl-2 forma parte de una familia de genes que intervienen en la regulación de la supervivencia de la célula. Los miembros de la familia Bcl-2 están integrados por: Bcl-2, Bax, Bad, Bcl-X1, Bcl-Xs, Mcl-1. El destino de una célula de morir o sobrevivir está determinado por las diferencias en la expresión de estas proteínas, actuando algunas como promotoras y otras como inhibidoras de las señales de apoptosis.

La vía intrínseca de apoptosis viene originada por la formación de poros en la membrana de las mitocondrias (Lanave, C. et al, 2004) (ver imagen 13). Esto lleva a la salida del citocromo c, la procaspasa 9 y el factor inductor de apoptosis (AIF). Se genera el apoptosoma con la integración del citocromo c + procaspasa 9 + Apaf-1. La salida del citocromo c se produce al mismo instante en que cae el potencial de membrana mitocondrial (ΔΨm) (Cristina Muñoz Pinedo et al., 2006; Mei G. Sun et al., 2007). La proteína citosólica Apaf-1, está estrechamente regulada por otras moléculas tales como Bcl-xl que la inhibe y Bik que se une a Bcl-xl permitiendo la liberación de Apaf-1 pudiendo, por tanto, crear el apoptosma. La inhibición de Bcl-xl y de Bcl-2 lleva a la actuación de tBid que coopera con Bax para formar lesiones en la membrana mitocondrial (Oihana Terrones et al., 2004). A continuación, la mitocondria sufre una disminución del potencial de membrana, aumento de la osmolaridad, rotura de la cadena transportadora de electrones, acumulación de substancias oxígeno reactiva, ruptura de la membrana externa, etc. En el núcleo hay activación de endonucleasas endógenas que cortan el DNA entre las histonas del nucleosoma creando fragmentos. Las caspasas pueden entrar al núcleo y participar en la degeneración del DNA, llegando al final a la muerte celular.

esquema molecular

Imagen 13. Esquema molecular general de la vía intrínseca y extrínseca de apoptosis.

Se han realizado amplios estudios de apoptosis con el nematodo Caenorhabditis elegans y se identificaron en primer lugar tres proteínas implicadas (CED-3, CED-4 y CED-9), después se observó una cuarta (EGL-1). Este nematodo representa la especie invertebrada más estudiada, de tal forma que se conoce que durante el proceso de apoptosis, 131 de las 1090 células somáticas del animal mueren por muerte celular programada. Como detalle curioso es nombrar que se han encontrado proteínas homólogas a las de C. elegans en los genomas de todos los animales estudiados hasta la fecha (Christian M Zmasek et al., 2007). En comparación, el modelo molecular de la apoptosis estudiada en vertebrados se ha visto mucho más complejo al de nemátodos. Mientras que C. elegans contiene una proteína homóloga de cada tipo, los humanos tenemos 12 proteínas tipo CED-3 (caspasas) y 13 tipos de CED-9 (proteínas de la familia de las Bcl-2 con varios motivos BH), de la misma forma se han detectado proteínas en humanos que juegan una función análoga a la EGL-1 (proteínas con motivo BH3). Tal como se ha comentado en el apartado de ‘apoptosis’, en invertebrados, el citocromo c se une a Apaf-1 para ensamblarse con la caspasa 9 y formar el apoptosoma. En contraste con este fenómeno, en nemátodos no se ha detectado que el citocromo c reconozca y se una a CED-4 (proteína perteneciente a la familia de Apaf-1).

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